◎本報記者 趙漢斌
被稱為“情緒流感”的抑郁癥，正困擾著全球數(shù)億人。傳統(tǒng)治療方案要么起效緩慢，要么伴隨明顯副作用，讓無數(shù)患者在康復(fù)之路上舉步維艱。
前不久，北京腦科學與類腦研究所所長羅敏敏牽頭的研究團隊，在國際學術(shù)期刊《自然》上發(fā)表研究成果，揭開了腺苷信號通路作為氯胺酮、電休克療法快速抗抑郁的核心機制，并創(chuàng)新性地推出了無需吃藥打針的急性間歇性低氧干預(yù)新方案，為抑郁癥治療帶來革命性變革，尤其是給難治性抑郁癥患者帶來了新希望。
這一突破性研究如何揭示抗抑郁的核心密碼？新療法有哪些顛覆性創(chuàng)新？對大多數(shù)患者是否具有操作性和可及性？科技日報記者專訪了團隊主要成員。
破解腺苷“情緒開關(guān)”密碼
作為快速抗抑郁的有效手段，氯胺酮和電休克療法的作用原理一直是學界未解之謎。
羅敏敏團隊首次證實，大腦中主要參與能量代謝調(diào)節(jié)、睡眠—覺醒周期控制及神經(jīng)信號傳遞的大腦腺苷分子，是介導這兩種療法快速起效的關(guān)鍵“情緒開關(guān)”。
“腺苷可以被看作大腦內(nèi)在的‘安全與鎮(zhèn)靜’系統(tǒng)，為應(yīng)對壓力和能量消耗而存在?！绷_敏敏解釋，大腦神經(jīng)細胞的持續(xù)運轉(zhuǎn)需要穩(wěn)定供能，而氯胺酮與電休克療法通過兩種不同路徑觸發(fā)腺苷信號通路——氯胺酮直接抑制線粒體這種“細胞能量工廠”，相當于“節(jié)流”；電休克療法則讓神經(jīng)元過度興奮，短時間內(nèi)大量耗能，類似“增耗”。當細胞感知到能量告急時，會釋放腺苷作為“低電量警報”，促使相關(guān)神經(jīng)環(huán)路放緩、休息，抑制與抑郁相關(guān)的異常神經(jīng)活動，幫助大腦快速切換至穩(wěn)定平靜的狀態(tài)。
“發(fā)現(xiàn)這一機制，不僅為快速抗抑郁療法提供了統(tǒng)一、清晰的生物學機制，讓治療走向精準醫(yī)學，還為新療法開發(fā)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。”羅敏敏說，明確腺苷為關(guān)鍵信號后，科研團隊無需再依賴副作用較大的傳統(tǒng)方法，而是可以直接激活這一內(nèi)源性通路。這為開發(fā)更安全的治療方案開辟了新賽道。
創(chuàng)新研發(fā)低氧干預(yù)療法
基于腺苷信號通路的核心發(fā)現(xiàn)，研究團隊研發(fā)出急性間歇性低氧干預(yù)療法，這種無創(chuàng)療法被形容為“像深呼吸一樣簡單”。
在臨床試驗中，受試者只需戴上特制面罩，設(shè)備會精確控制呼吸氣體，讓其經(jīng)歷數(shù)個“5分鐘低氧與5分鐘常氧”的循環(huán)。低氧階段的氧氣濃度將降至9%至11%，類似高原環(huán)境，隨后恢復(fù)正?？諝夤?yīng)。整個過程短暫、安全且完全可控。這種精準的間歇性低氧刺激，可溫和誘導大腦自身釋放內(nèi)源性“鎮(zhèn)靜分子”腺苷，從而實現(xiàn)抗抑郁效果。
對于患者普遍關(guān)心的安全性問題，羅敏敏說，安全始終是科研團隊的首要考量，院內(nèi)使用的設(shè)備配備了嚴密的監(jiān)控系統(tǒng)，可實時調(diào)控氧氣濃度并持續(xù)監(jiān)測血氧等關(guān)鍵指標，確保治療過程萬無一失。
在北京安定醫(yī)院開展的臨床試驗中，30多名難治性抑郁癥患者已參與其中。盡管初步觀察到部分患者出現(xiàn)明顯積極變化，但團隊保持著科學的嚴謹態(tài)度。“這項研究采用隨機雙盲對照設(shè)計，患者和執(zhí)行醫(yī)生均不清楚干預(yù)的真實內(nèi)容，這是驗證療效的‘金標準’。”論文第一作者、北京腦科學與類腦研究所博士后樂晨雨介紹，雖然初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，但在試驗完成、正式揭盲并進行科學分析前，尚不能就療法的確切效果作出最終結(jié)論。
與此同時，團隊還針對傳統(tǒng)療法的副作用痛點，開發(fā)出低劑量無致幻性的氯胺酮衍生物?！奥劝吠拖裢瑫r打開兩扇門的‘舊鑰匙’，一扇通往療效，另一扇則帶來致幻、成癮等風險?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡摺⒅袊茖W院長春應(yīng)用化學研究所研究員王曉輝說，研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁的療效與副作用通路是可分離的，腺苷通路是打開療效之門的關(guān)鍵，而副作用可能與其他靶點相關(guān)。團隊新研發(fā)的氯胺酮衍生物，將以更低劑量精準激活腺苷通路，大幅減少對其他靶點的影響，在保證快速起效的同時顯著提升了安全性。
精準化治療是未來方向
抑郁癥的復(fù)雜性決定了單一治療方案難以適用于所有患者。羅敏敏認為，未來抑郁癥治療將走向整合療法，結(jié)合心理、藥物、神經(jīng)調(diào)控等多種方式，實現(xiàn)精準化與個體化治療。
針對不同病情的患者，團隊勾勒出清晰治療藍圖。“對于輕中度患者，低氧干預(yù)或者新研發(fā)的藥物可以作為先導治療，迅速打開一個‘治療窗口期’，讓患者有能力接受后續(xù)的心理與康復(fù)治療?！闭撐墓餐谝蛔髡?、北京腦科學與類腦研究所博士生王娜介紹。
而對于重度及難治性患者，研究團隊提出的治療策略則是“快速破局，精準修復(fù)”。除了優(yōu)化后的藥物和低氧療法，針對特定神經(jīng)環(huán)路的精準神經(jīng)調(diào)控，如腦深部電刺激（DBS）乃至正在探索的基因治療，都可能發(fā)揮重要作用。
讓更多患者以可負擔的成本獲得安全有效的治療，是團隊的核心目標。“在藥物路徑方面，我們希望開發(fā)的氯胺酮衍生物能成為口服便捷、可規(guī)?；a(chǎn)的日常用藥，長期成本可控。”王曉輝介紹，在非藥物路徑上，間歇性低氧療法依托的設(shè)備成本可控，大小類似家用空氣凈化器，未來或可成為居家可用的無創(chuàng)輔助治療方案。
團隊計劃在2026年推出低氧干預(yù)設(shè)備，但從基礎(chǔ)研究到患者在家可及，仍需突破兩大關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！笆紫?，必須通過大規(guī)模臨床試驗證明其安全有效，并獲得國家藥監(jiān)局的醫(yī)療器械審批；其次，要將設(shè)備工程化得足夠智能、安全、易用，并建立起明確的臨床指導規(guī)范?！绷_敏敏說。
羅敏敏認為，未來10年抑郁癥治療的突破性進展，除了藥物和器械的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，最急需推進的臨床轉(zhuǎn)化工作是開發(fā)與腺苷通路相關(guān)的生物學標志物。“這不僅是為了預(yù)測療效，更是為了理解患者的治療異質(zhì)性——為什么不同患者對同一療法的反應(yīng)千差萬別?！彼J為，一個可靠的生物學標志物，能讓科研人員精準篩選出對腺苷通路療法最敏感的患者，實現(xiàn)從“試錯式治療”到“精準精神醫(yī)學”的跨越，這才是抑郁癥治療最具變革潛力的方向，讓“呼吸之間抗抑郁”的創(chuàng)新模式有望惠及更多患者。
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